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頭髮生長因子 Hair Growth Factors VEGF

[日期:2012-08-11] 來源:本站原創  作者:站長

血管內皮生長因子在頭髮生長過程中,扮演什麼角色? 



摘要

分子生物學中蛋白質體學研究的新興與系統生物學,讓我們對於細胞發展的了解有明顯的增加,而且進步到可以控制細胞週期。在這個研究中,我們確定細胞激素角色的重要性。VEGF(血管內皮生長因子)在毛囊生命的發展中扮演一個重要的角色,不只起始生長,還有確定分化、結構與生長的時間長短。我們將探討以VEGF來治療掉髮的可行性,與是否可以做為一種在安全性與穩定性的疑慮上優於細胞激素治療的方法。

引言

過去的醫學領域中,我們將重點擺在找出外在的化學分子或元素,然後身體上應用它們來改變生理狀況。一直到最近分子生物學上的進展,特別是蛋白質體學,才完整描述出細胞內訊號是如何運作。我們現在知道許多細胞的活動是從有絲分裂然後分化,再走到細胞死亡,而這些活動大部分是由一群信號分子----細胞激素,所控制。令人驚訝的不是知道它們的存在,醫學界早已知道它們的存在了,而是它們活動模式的強度與廣泛度。細胞激素,一般叫做生長因子,的影響很重要,所以如果能被單獨分離而且適當地用來作治療藥物的話,就可以有很大的用處。這使任何意料之外的作用能透過信號的活動得知,而且是可以預期的。又因為細胞激素是大型、區域性的分子,他們更能有效地鎖定小區域。

VEGF與頭髮生長週期

為了要從沉睡中的真皮乳頭細胞形成頭髮器官,有三項必要的步驟。

細胞增生
乳頭與二級毛胚細胞必須快速增加。首先,上皮指形成然後進入真皮,複製後轉換方向往外進入表皮。一旦形成後,幹細胞從未確定的來源增生然後分化成LEF-1濃度表現特別高的頭髮基質細胞[1,2] 

VEGF在生長期中所扮演的角色還不確定,有實驗顯示真皮乳頭細胞在生長期中表現出高濃度的VEGF mRNA[3]。這可能是因為頭髮之後為了要成為一個維持週期的器官,所以需要開始血管新生步驟;但也有可能是因為VEGF對內皮細胞除外的特定細胞有增生的效果

另一點需要考慮的是掌控LEF-1的表現。增生透過各種包括MAPKinase的路徑來控制。MAPKinase路徑要被VEGF鈣依賴訊號所刺激[4]。所以也有可能VEGF會間接把關不受控制的增生。

細胞遷移
沒有組織化與遷移的細胞增生是不會形成頭髮,或其他器官。髮幹的結構複雜,而且角質細胞的遷移會在髮幹有先後順序的分化分層,在髮胞與基質中也是如此。

VEGF的第二個路徑比較常見,能上調節Akt/PKB基因以防止細胞死亡。但是這個路徑的其他功能則是透過上調節來產生一氧化氮的eNOS[5]。這個信號會使血管舒張還有讓細胞通透,因此可以藉由其他細胞激素使細胞遷移與做細胞內溝通。

在許多的細胞中,VEGF也經由刺激激動蛋白重組與黏著翻轉來影響細胞遷移[6]。細胞骨架的重組對於每一種細胞遷移來說都是很重要的。類似的路徑由其他細胞內的Wnt11激活,而且也利用由VEGF上調節的MAPKinase路徑來增加遷移所必須的基因轉錄[7].

血管新生
無疑地,充足的氧氣供給與主要的氨基酸是維持髮幹生長的關鍵。但這需要血液。許多實驗中都顯示,毛囊中血流量的增加與血管的形成可以改善並且維持頭髮生長,缺少這些要素頭髮生長就會停止。

VEGF是只負責血管形成的激素。VEGF經由VEGFR2受器刺激血管細胞增生、擴張血管、遷移與組織來形成容器(血管)器官。這會在需要血液供給的地區快速地擴張新血管。VEGF也會刺激eNOS來製造一氧化氮進而刺激血管與細胞膜通透性,讓營養物可以有有效的運輸。VEGF特別地有用,因為VEGF的上調節與許多相關的路徑都是因低氧激活,所以可以作用在需要的地方[8]

細胞死亡
一直以來,二氫睪固酮就一直是掉髮主因中的研究對象。它是一種可以穿透毛囊的激素信號,而且會下調節Bcl-2而使細胞凋零。Bcl-2Bax還有Bad基因作用以防止細胞死亡,所以Bcl-2濃度降低時,Bax還有Bad基因就會經由同一個路徑加速細胞死亡。

VEGF阻斷Bad轉換,使細胞停留在細胞凋零前的狀態[10]。這就是說Bcl-2只能跟Bad交互作用,所以在低濃度下就可以預防細胞死亡。VEGF也可以下調節蛋白酶9[10],減少不同的細胞死亡路徑。VEGF利用這兩個路徑來預防細胞提早死亡,在預防低氧還有缺氧上扮演很清楚的角色。因此它能延長生長期的長度。

相關治療

Minoxidil
Minoxidil是大部分醫生治療掉髮會使用的藥物。令人驚訝的是,雖然理論上有很多作用模式但是卻沒有一個經過證實。Minoxidil的主要作用模式是一氧化氮的贈與。大家都知道,這個氣體信號分子會使血管舒張而且改善循環。一氧化氮信號會很快的被自由基降解,所以很多治療上會用抗氧化物來延長信號生命。超氧化物歧化酶就是一種著名的抗氧化物,它是一種更新速率(turn over rate)很高的酵素,能移除活性氧化物而且有效的減少一氧化氮的分解。

一個非常可靠且較新的理論是說,minoxidil打開Na+/K+ATPase通道的效果能改善生髮;已經證實minoxidil能打開毛囊中兩個次通道的其中一個通道。被另一個不同的特殊通道開啟者打開時,可以改善生髮,但使用通道抑制劑時,生長的效果就受阻礙[11]

Na+/K+ATPase還有另一個功能,就是調節Ca2+離子濃度。永久地開啟通道會讓Ca2+離子濃度穩定下來。因為VEGF的增生與eNOS的刺激作用是由Ca2+調節,所以有證據顯示,如果要讓VEGFR2信號傳送有效,就必須維持Ca2+離子濃度。因此,minoxidil可以讓VEGF信號更有效,進而提升細胞內效果。於是有一個有趣的推論,minoxidil/或透過VEGF作用的可能性事實上是因為minoxidil上調結VEGF在生長期真皮乳頭細胞中的表現。這個上調節使毛囊在經歷生長期的過程中有足夠的血管,而且很有可能是minoxidil作用模式的一部分[12]

前列腺素 Prostaglandins
前列腺素是另一個受到廣泛研究的治療選擇。研究指出,前列腺素在生長期的很早期是活躍的,就如同許多新睫毛生長的臨床實驗中提到的,就算是在起始階段也有可能[13]。前列腺素系統很複雜,由許多不同的前列腺素組成,而且還沒有完整的研究。

VEGF被證實可以誘發前列腺素I(2)產生上皮細胞。前列腺素I(2)不太可能刺激新生髮長出,但是前列腺素I(2)受器被發現可以在頭髮角質層中特別表現,也就是說它在頭髮基質細胞分化形成外部頭髮角質上扮演重要的角色。這也可能解釋先前提到的,為什麼生長期早期需要VEGF的上調節。

Diphencyprone
Diphencyprone是另一種還不確定機制,但卻被認為是治療班禿最有效的藥物。做為一個有效的過敏原,外用diphencyprone是一種可以刺激反應使生髮正常的免疫治療劑[15]

最近的研究指出這個反應分為三層。首先,CD4/CD8細胞比例在斑禿病人中明顯的不同。Diphencyprone刺激使這個比例正常化,接近一般頭皮組織中的值,1Diphencyprone也會上調節生存素。這有助於預防班禿病患症狀會有的未成熟細胞死亡。最後,它會上調節頭髮毛囊角質細胞中VEGF的表現,維持營養物與養分的供給[16]VEGF也有抗細胞死亡的功能,下調節毛囊細胞死亡的關鍵,Casp9Bad基因[10]。雖然我們還是不知道斑禿發病的原因,但是VEGF解釋了目前最成功的治療為什麼會成功的部分原因。

簡單來說,大家都知道MinoxidilAnti-Dihydrotestosterone(抗DHT)治療對於雄性禿有效,而Diphencyprone則對班禿有效。細胞激素,特別是VEGF可以做為這些治療之外的其他選項,或是做為這些療程的輔助。


Increased diameter of hair shafts in 12-week-old VEGF transgenic mice (VEGF TG) during late anagen, as compared with wild-type (WT) littermates. ( a) Light microscopy of unstained plucked awl hair; scale bar = 30 μm. ( b) Quantitative analysis of hair shafts, measured at the level of their greatest width, revealed a significantly increased hair diameter in VEGF transgenic mice. Data are expressed as means ± SD ( n = 50 for each genotype). A P < 0.001, two-sided unpaired Student’s t test.

Yano K., Brown L.F., Detmar M., <i>Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis. </i>Clinical Investigation, 2001.

應用

VEGF確實有多種的可能性,在針對雄性禿上,可以單獨使用或是輔助minoxidil;或是用來輔助diphencyprone治療斑禿。因為VEGF刺激血管形成的角色是很明確的,所以也有可能那些含有VEGF的藥水可以幫助移植髮存活並且改善手術後傷口的癒合速度。VEGF非常有可能可以單獨使用,或是與其他生長因子一起加在血小板富含血漿治療等的自體生長因子治療。

VEGF是一個很大的分子,用於正常人類的表皮時,會向下滲透。分子滲透的研究指出它可能是順著髮幹滲透。經由毛孔與髮幹附近較薄的表皮的滲透就足以使有效量的VEGF起作用。就如已經討論過的,確保任何一個大分子可以滲透進入頭皮的方式就是使用microneedle roller。微針頭的排列方式會產生通往角質層快速癒合的通道,使許多分子的滲透性提高五倍,包括比VEGF大很多的蛋白質[17]。這會傳送含有1ppm sh-VEGF的藥水中的VEGF有效濃度。

安全,合法的生長因子。

雖然有很多關於細胞激素安全與道德上的考量,但這些可以用仔細的挑選來源與嚴謹的純化步驟來克服。媒體大大的挖掘這些考量,確保醫療重點不只是站在醫生的立場。病人在這個主題上也能擁有自己的意見,而且會用這些看法來判斷他們的醫生。不幸地是,事實上病人的看法可能是由媒體塑造,因此病人可能無法全面了解事實還有醫生立場背後的事實。記住這一點,以下的考量是很重要的。

胚胎學
人類生長因子最明顯的來源就是人類細胞。可以從人類胚胎中成功的生長,可以利用幹細胞,或是被分化為適合的細胞株。這些細胞可以在一些狀況下保存來產生經過萃取與純化的生長因子。雖然這個方式有很多優點,但卻要花很多錢。而且,有很多人反對使用胚胎來做研究,事實上,已經有一個關於限制人類細胞研究的國際暫停聲明。姑且不論道德上的考量,除了器官移植外,使用人類組織或人類產生的產物做為醫療行為在很多國家是不合法的。

使用人體衍生的生長因子背後還有一個更深層的考量,就是朊蛋白(prion protein)出現的危險。這會導致庫賈氏症(Creutzfeldt – Jakob disease)。朊蛋白出現的危險會存在每一個組織中,而這就是廣泛禁止使用人體衍生產物的主要原因之一。

細菌來源
解決問題的一個方式是使用表達型重組細菌,像是大腸桿菌,來製造需要的生長因子。但是,細菌系統也有一些缺點。重組技術會使用人類的DNA,然後用質粒或病毒載體將它送入細菌細胞裡。細菌細胞因此會有人類的DNA,就算將最終產物純化還是會有殘留,使它成為一種有許多相關危險與合法阻礙的人類衍生產物。

細胞是原核生物,也因此缺少許多真核生物的細胞成分,特別是那些用來折疊複雜蛋白質的部分。因此,就算是一個蛋白質基因上再完美,它也不是對的組合,所以生物活力不是很少就是沒有。

細胞毒素通常都是大部分原核生物的廢物。它們大多是小型可溶性蛋白與小量到不至於傷害有機物的其他分子;但是卻對人類有很大的影響。就因為它們的本性,所已純化過程無法移除細胞毒素,因而會留在完成的產物中。這些留下來的東西會在活體內導致副作用或不讓細胞因子正常運作。

酵母
真菌是下一個最有可能做為表達型重組的成長因子。它們是真核細胞,而且與人類細胞相似,所以可以產生與人類版本相近的活性蛋白。但是,還是有一些人類物質殘留的問題,所以酵母產物只在研究上合法。雖然比較沒有爭議,但是酵母細胞跟細菌系統一樣會產生細胞毒素。和細菌細胞毒素一樣,會導致副作用與過敏反應。
即使是純化生長因子媒介中的一點真菌組織也可能刺激免疫反應。這點特別重要,因為人類上皮組織把很多真菌當成會變成真菌感染的反應,所以作用都很強烈。免疫反應的刺激可能會改變或抵消生長因子治療。

sh-VEGF
合成人類VEGF(Synthetic Human VEGF)sh-VEGF並非真的是化學合成,它是利用一種特有的植物表現系統,為了Nanogen而製造。首先,人類基因是固定而且有序列,序列是從頭排列而且由PCR複製。這使新合成的基因不會有任何一個從人類來的分子。PCR複製基因經由純化與轉植入大麥植物種子內。植物利用水耕法種植以確保環境適合VEGF的產生,並且預防改造過的基因會傳播到環境。高產能的大麥被收成後,VEGF就接著純化。

植物也是真核生物,製造出一模一樣的
VEGF
蛋白質而且正確摺疊,因此與原始人類蛋白質有同源性,活性也高。大麥不像細菌與酵母一樣會製造細胞毒素,所以不會刺激免疫反應。這可以防止副作用跟反應,確保病人的安全還有結果。

有一種sh-VEGF與環吡酮胺的複合物。環吡酮胺支持VEGF的合成,上調節最需要VEGF的缺氧細胞[19]。此外,環吡酮胺可以在細胞內維持Ca2+離子濃度,確保VEGFR2接受器傳送的信號可以到達整個細胞。 

References
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<i>β-catenin in skin. </i>
Cell, 1998 95: p. 605-614.
3. Yano K., Brown L.F., Detmar M., <i>Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis. </i>Clinical Investigation, 2001. 107(4): p. 409-417.
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